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Jun 17, 2023

Escola de Nanjing: microRNA extracelular medeia Co

Na última década, um grupo de laboratórios da Escola de Ciências da Vida da Universidade de Nanjing (SLiS de NJU), liderado pelo pesquisador de microRNA (miRNA), Dr. Chen-Yu Zhang, concentrou-se na pesquisa no

Na última década, um grupo de laboratórios da Escola de Ciências da Vida da Universidade de Nanjing (SLiS de NJU), liderado pelo pesquisador de microRNA (miRNA), Dr. Chen-Yu Zhang, concentrou-se na pesquisa no campo do miRNA extracelular (Figura 1 ). A publicação original do grupo de 2008 sobre a existência estável de miRNA sérico é um dos artigos mais citados publicados por estudiosos chineses no século passado e é a base para todos os estudos de biomarcadores de miRNA séricos. O trabalho com miRNA secretado levou à entrega baseada em vesículas extracelulares de terapia com pequeno RNA interferente (siRNA). Este white paper descreve pesquisas realizadas por grupos do SLiS de NJU, que inclui uma sugestão de que o miRNA vegetal poderia entrar na circulação humana e exercer funções biológicas, uma nova teoria relacionada à medicina tradicional chinesa (MTC) e uma alface geneticamente modificada que poderia fornecer um terapia para o vírus da hepatite B. Também descrevemos o trabalho no SLiS de NJU sobre miRNA vegetal no pólen que determina se as larvas das abelhas se desenvolvem em abelhas rainhas ou operárias, decifrando assim o mistério da formação da casta das abelhas. O esforço do grupo multidisciplinar levou à teoria de que o miRNA extracelular medeia a coevolução entre as espécies.

MiRNAs são uma classe de pequenos RNAs não codificantes de fita simples envolvidos na regulação gênica pós-transcricional. Em 2008, o grupo de Chen-Yu Zhang demonstrou que os miRNAs séricos são estáveis ​​em humanos e animais1. Usando sequenciamento profundo, o grupo caracterizou o perfil de miRNA em soros humanos e identificou padrões únicos de miRNAs séricos que distinguem pacientes com câncer e diabetes de indivíduos saudáveis. Os resultados sugerem que os perfis específicos de miRNA séricos podem servir como impressões digitais para o diagnóstico de doenças. No mesmo ano, um estudo separado2 identificou miRNAs plasmáticos como biomarcadores promissores para o câncer de próstata. As descobertas desafiam a convenção de que o RNA é instável em ambientes extracelulares contendo ribonucleases que degradam o RNA. Com base em outros estudos, o acúmulo de evidências sugere que os miRNAs circulam de forma estável e livre de células em biofluidos extracelulares, incluindo saliva, urina e leite materno e - porque os miRNAs extracelulares estão estreitamente correlacionados com doenças como câncer e diabetes - têm potencial para serem biomarcadores diagnósticos3.

A descoberta de que os miRNAs extracelulares circulam nos fluidos corporais, apesar da presença de ribonuclease, indica que existem mecanismos para proteger os miRNAs da degradação. O trabalho no SLiS de NJU investigou se as vesículas extracelulares (EVs) poderiam funcionar como uma barreira para proteger os miRNAs da degradação. EVs, incluindo exossomos de tamanho nanométrico e microvesículas de tamanho submícron, são compartimentos vesiculares fechados por membrana que transportam proteínas, lipídios e miRNAs no ambiente extracelular. O grupo de Zhang descobriu que a maioria dos miRNAs circulantes estava presente em exossomos e microvesículas no plasma humano, em vez de plasma livre de EV. O grupo propôs dois modelos5 para explicar a estabilidade dos miRNAs extracelulares: (i) a proteção dos miRNAs pelas estruturas de membrana dos EVs; e (ii) a estabilização de miRNAs pela formação de complexos proteína-miRNA, como Argonaute 2. Além disso, eles descobriram que os perfis de miRNA dos EVs diferem significativamente daqueles das células-mãe, e que as células empacotam seletivamente diferentes miRNAs em EVs quando respondem a diferentes estímulos4. Portanto, o empacotamento ou classificação de miRNAs em exossomos pode ser controlado por um mecanismo específico. Os miRNAs secretados podem ser entregues nas células receptoras, onde os miRNAs exógenos silenciam os genes alvo e desencadeiam eventos de sinalização a jusante4. No entanto, os miRNAs secretados encapsulados em EV não são a única forma de miRNAs extracelulares. Os miRNAs extracelulares são gerados através de três rotas principais: (i) secreção ativa em EVs em um processo seletivo dependente de energia; (ii) liberação de células doadoras em associação com proteínas de ligação ao RNA; e (iii) vazamento passivo de células quebradas ou danificadas devido a lesão tecidual, apoptose celular ou necrose. Permanece em debate se os miRNAs livres de EV podem ser absorvidos pelas células e participar de processos biológicos específicos.